在中国，乳腺癌诊疗成绩斐然，5年生存率逐步提升，部分城市地区5年生存率甚至超过欧美国家的平均水平。与此同时，乳腺癌因非癌症原因影响生存。
我们可以看到，老年性乳腺癌患者心血管的死亡事件超过了乳腺癌本身疾病引起；约42%的患者产生抑郁、焦虑，易引起乳腺癌的复发；治疗依从性影响乳腺癌患者总生存的进一步提高；AI治疗后，带来骨不良事件，承重性骨折增加了死亡风险。
基于此，我们不仅要以疾病为中心，同时要兼顾以患者为中心的全方位的管理，包括早期的预防，高危的筛查，急病期的规范化的诊疗，以及进入了慢病期之后科学的伴随疾病的全方位全周期的管理。今天，我们就来谈谈乳腺癌治疗过程中“骨安全”的管理。
乳腺癌治疗增加骨丢失，骨安全管理应“双管齐下”
自然绝经的女性骨密度每年下降约1.9%，绝经后妇女骨质疏松达25%~50%，而乳腺癌的各种治疗，包括内分泌及化疗等进一步加重骨质丢失，骨折风险增加，相对健康女性骨折风险增加1.55倍。在临床实践中我们可以观察到，接受卵巢功能抑制剂治疗的患者，戈舍瑞林治疗2年后，骨密度对比基线约降低10.5%，而接受化疗的绝经前患者，6周期化疗显著降低了全髋、腰椎、以及股骨颈的骨密度。此外，接受AI类药物治疗的患者，内源性雌激素水平下降促进了破骨细胞形成和骨吸收，骨密度降低，从而导致骨质疏松。
相关研究表明，在AI类药物治疗下，60%至70%的绝经后乳腺癌患者出现不同程度的骨关节疼痛和僵硬，其中74%发生在AI治疗的头三个月，6%~7%发生在治疗一周之内，好发部位多在手腕/手、脚踝/脚、膝盖、背脊和肩、肘部。关节疼痛降低了治疗的依从性，约20%~30%患者因关节疼痛而停药。此外，英国一研究显示，AI治疗5年，骨折风险高达17.6%。骨折主要好发于胸、腰椎椎体、桡骨远端及股骨上端，多发生在扭转身体、持物或者开窗一些日常活动中。
《乳腺癌随访及伴随疾病全方位管理指南(版）》指出，建议选择对骨安全影响较小的药物，以降低骨安全问题的发生。甾体类AI药物具有独特的雄激素样结构，较非甾体类AI药物对骨安全影响较小，建议高危患者可选择甾体类AI药物治疗。
图1：《乳腺癌随访及伴随疾病全方位管理指南》中对骨丢失和骨质疏松患者的预防和管理方法
对于乳腺癌的骨安全管理，我们应该“双管齐下”，综合评估与管理并重。目前国内外指南推荐BMD作为评价骨丢失及骨质疏松的主要指标，WHO推荐骨折风险量化评价工具（FRAX），根据年龄、临床风险因素、股骨颈BMD（T值）和其他因素综合预测健康绝经后女性10年内发生骨质疏松引起的骨折风险。
权威指南解读：双膦酸盐药物怎么用更安全？
《年版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》指出，应根据BMD检测结果考虑是否使用双膦酸盐药物，年CSCO指南推荐，用药前（基线时）及用药期间应常规进行骨密度监测，推荐每6个月进行一次，最长间隔不超过1年。
T-score低于-2.5的患者（为骨质疏松），应开始使用双膦酸盐；
T-score在-2.5~-1.0之间患者（为骨量减低），考虑使用双膦酸盐；
双膦酸盐治疗骨质疏松与治疗骨转移的用法不同，可以每3~6个月使用1次，并且根据治疗后T-score的改变调整用药，可持续3~5年。
双膦酸盐常见不良反应为轻度胃肠道不适，如烧心，恶心感，呕吐等。首次使用可能有感冒样症状，如发热、肌痛、关节痛、头痛等。较少见的并发症有结膜炎、葡萄膜炎和巩膜炎等。关于下颌骨坏死，美国一最新研究报道累计1万多例使用双膦酸盐患者，颌骨发生坏死率约5%，上颌骨胚胎期形成时候，它的血供丰富于下颌骨，坏死发生率低于下颌骨（下颌骨坏死风险因素及机制见图2）。患者进行口腔操作如拔牙等，操作前后三个月不推荐进行双磷酸盐治疗。
图2：下颌骨坏死的风险因素以及病因
研究证实，双膦酸盐可能有预防骨转移的作用，并可能潜在的预防内脏转移，抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质，具有抗肿瘤作用。
多项临床研究及Meta分析结果显示，在乳腺癌术后标准放疗、化疗、内分泌治疗基础上，加用双膦酸盐治疗对于绝经后患者可显著降低复发转移、远处转移和骨转移风险，且显著降低乳腺癌相关死亡风险，目前ASCO指南推荐双膦酸盐可作为绝经后（包括绝经前使用卵巢功能抑制剂患者）乳腺癌术后辅助内分泌期间治疗用药。
AI治疗过程中肌肉关节痛的管理
对于AI治疗过程中肌肉关节痛的管理，首先应鉴别诊断，肌肉关节痛是由AI药物引起，还是由其他原因如风湿性、类风湿性或肿瘤转移相关因素引起，AI引起的肌肉关节痛患者出现症状以后，有相当一部分患者随着使用AI的延长，症状可能会逐步减轻。肌肉关节痛症状也可通过物理方法（如合适运动）减轻。部分患者，如果肌肉关节痛因使用一种AI引起，可换用另一种AI，可使50%以上出现肌肉关节痛的患者症状缓解。对症状严重者，可相应对症处理，如应用非甾体类抗炎药物。SABCS报道，抗抑郁药物度洛西汀可显著改善AI类药物所致的骨骼肌肉症状，SWOG研究显示，12周的针灸辅助疗法能明显改善由芳香化酶抑制剂引起的早期乳腺癌患者的关节疼痛和僵硬，并且有可能改善乳腺癌患者的依从性及预后。
如何补充钙和维生素D？
补充钙和维生素D有助于降低骨质疏松及骨折发生风险。研究显示，摄入高水平的钙剂可使骨质疏松发生风险降低20%，钙剂联合维生素D可使绝经后女性发生髋骨骨折的风险降低18%。目前不推荐没有任何理由普遍的补充维生素D，人体自身含有的维生素D是足够的，但需经过日晒才能转化为利于钙合成的活化维生素D。对一些维生素D摄入不足的高危因素者需要补充，包括：老年人、深色皮肤者、肥胖者、日晒不足者、本身有骨质疏松者、长期慢性肠道疾病者等。
小结
雌激素是一把“双刃剑”，增加乳腺癌发生风险，但抑制破骨细胞，同时维持骨密度。乳腺癌治疗降低雌激素水平，增加骨质疏松、骨折风险及骨关节疼痛等骨安全问题，影响治疗依从性。应早期评估患者骨丢失及骨质疏松的风险，并加强与骨科、内分泌科等多学科合作，进行适当的科学管理方案，以改善生活质量、提高远期疗效。
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